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评论文章 - TopoGEN TopoGEN官网
来自 : 发布时间:2024-12-25
肿瘤生理学对喜树碱药物开发的影响

基因组时代已将抗癌药物开发从专注于天然产物细胞毒性药物的传统模式转变为专注于信号转导途径的基于机制的药物设计。然而,传统的细胞毒性化疗仍然在医疗设备中发挥着重要作用。当人们考虑到实体瘤生理学的重要元素——酸中毒和缺氧——很少被纳入抗癌药物开发的算法时,这一点尤其正确。现在已经确定,大多数实体瘤存在于酸性和缺氧的微环境中,除了任何药物诱导的靶点突变或外排蛋白泵之外,这种微环境会促进对放射和化疗的抵抗。酸性细胞外环境导致肿瘤细胞特有的pH梯度。这种梯度将有利于弱酸小分子药物的吸收和保留。转化次数反之亦然,适用于弱碱。喜树碱类拓扑异构酶 I 抑制剂是可利用肿瘤 pH 梯度的天然细胞毒性产物的一个例子。基于酸性 pH 下的选择性活性(pH 调节)而不是效力来筛选化合物,揭示了在体内普遍存在的酸性条件下活性高十倍以上的类似物。因此,20 世纪初获得的肿瘤代谢表型知识可以在新千年带来更有效的抗癌药物。

Curr Med Chem 抗癌药物。 2005 年 1 月;5(1):1-13。

杜克大学医学中心医学系,Durham, NC 27710, USA。

Adams DJ。 adams041@mc.duke.edu

拓扑替康在非小细胞肺癌治疗中作用的最新进展。

非小细胞肺癌 (NSCLC) 是一种侵袭性疾病,通常对化疗产生耐药性。因此,NSCLC 患者的预后很差。目前,以铂类为基础的治疗方案是晚期 NSCLC 患者的护理标准。然而,这些方案与严重且经常累积的血液学和非血液学毒性相关,限制了剂量强度。因此,新型化疗药物和联合治疗方案可能会改善这些患者的预后。多种新药和组合已被研究用于非小细胞肺癌的治疗。然而,迄今为止,尚未出现明显优越的单药或联合治疗方案。拓扑替康(Hycamtin;葛兰素史克;费城,宾夕法尼亚州)是一种拓扑异构酶 I 抑制剂,目前被批准用于治疗复发性小细胞肺癌 (SCLC) 患者,并且与可控制的、非累积的血液学毒性有关。此外,与目前用于治疗 NSCLC 患者的药物相比,托泊替康表现出良好的非血液耐受性。拓扑替康在 SCLC 患者中的成功使其成为 NSCLC 患者中颇具吸引力的选择。基于拓扑替康的联合治疗方案在 NSCLC 一线治疗中已表现出良好的抗肿瘤活性和良好的毒性特征。许多拓扑替康联合治疗方案已诱导疾病稳定,这种反应可能为晚期疾病患者的姑息治疗提供有意义的临床益处。托泊替康加吉西他滨(Gemzar;礼来公司;印第安纳州印第安纳波利斯)和单药托泊替康可能特别适合二线患者,其中缓解症状是化疗的重要结果。本文讨论了拓扑替康在 NSCLC 一线和二线治疗中的未来作用,以及从体内剂量反应研究中获得的耐药机制在设计未来联合治疗方案中的潜在作用。

肿瘤学家。 2004;9 Suppl 6:43-52。

德克萨斯大学 M.D. 安德森癌症中心,1515 Holcombe Boulevard, Box 0432, Houston, Texas 77030, USA。

StewartDJ.dstewart@mdanderson.org

带有糖部分的抗肿瘤吲哚并咔唑的生物靶标。

自 1986 年发现星形孢菌素对蛋白激酶 C 的抑制特性以来,天然和合成的吲哚并咔唑化合物引起了人们的极大兴趣( PKC)。后来,研究表明吲哚并咔唑化合物可以抑制多种激酶,例如细胞周期蛋白依赖性激酶和/或拓扑异构酶I,有些仅起到DNA嵌入剂的作用。本综述介绍了各种带有糖部分的吲哚并咔唑化合物及其生物靶点。讨论了这些靶点与开发吲哚并咔唑化合物作为潜在抗肿瘤药物的相关性。

Curr Med Chem 抗癌药物。 2004 年 11 月;4(6):509-21。相关文章

Laboratoire SEESIB, UMR 6504 CNRS, Universite Blaise Pascal, 24, Avenue des Landais, 63177 Aubiere, France。

Prudhomme M.mprud@chimie.univ-bpclermont.fr

双拓扑异构酶 I/II 抑制剂在癌症治疗中的应用

虽然大多数拓扑异构酶 (topo) 抑制剂对拓扑异构酶 I 或拓扑异构酶 II 表现出选择性,但一小类化合物可以对抗这两种酶。这些可以分为三类。第一类也是最大的一类包括通过嵌入与 DNA 结合的药物,包括经过临床评估的吖啶 DACA、苯并吡啶并吲哚 intoplicine、茚并喹啉酮 TAS-103、苯并吩嗪 XR11576 和吡唑吖啶 NSC 366140。第二类包括混合分子,已制备通过物理连接拓扑 I 和拓扑 II 的单独抑制剂,或通过将纯拓扑抑制剂连接到其他 DNA 相互作用载体。虽然已经制备了几种衍生物(例如喜树碱-表鬼臼毒素和玫瑰树碱-远霉素杂种),但尚未进行详细的研究。第三类作为结构类别的定义不太明确,但显然可以识别拓扑 I 和 II 酶中都存在的结构基序。其中包括一系列苯并异喹啉季盐,例如 NK 109,以及更有趣的经典拓扑 I 或拓扑 II 抑制剂的改良版本;例如,修饰的喜树碱 BN 80927 和修饰的表鬼臼毒素 tafluposide (F-11782)。目前还没有详细了解导致选择性或双重抑制的因素,但几个类别的结构活性研究表明结构变化可以影响拓扑 I/II 选择性。 DNA 嵌入模式似乎也发挥了一定作用。某些拓扑抑制剂具有高抗肿瘤活性的基础尚不清楚,但可能取决于包括两种酶的抑制和中毒在内的复杂活性模式。

Curr Pharm Des。 2002年; 8(22): 1945-58。

Taussig 癌症中心,克利夫兰诊所基金会,9500 Euclid Avenue, Cleveland, Ohio 44195, USA。

Ganapathi R、Vaziri SA、Tabata M ,Takikawa N,Grabowski DR,Bukowski RM,Ganapathi MK.ganapar@cc.ccf.org

作用机制喜树碱。

喜树碱 (CPT) 类化合物已被证明可有效对抗多种肿瘤。他们的分子靶点已被确定为人类 DNA 拓扑异构酶 I (topo I)。 CPT 通过阻断拓扑 I 的裂解/再连接反应的重新连接步骤来抑制拓扑 I,导致共价反应中间体(可裂解复合物)的积累。 CPT 杀伤细胞的主要机制是通过前进的复制叉和拓扑 I 可裂解复合物之间潜在的致命碰撞来进行 S 期特异性杀伤。与转录机制的碰撞也被证明会触发长寿命共价拓扑 I DNA 复合物的形成,从而导致 CPT 细胞毒性。已经发现了两种针对拓扑-I 介导的 DNA 损伤的新修复反应,涉及拓扑-I 的共价修饰。第一个涉及泛素/26S 蛋白酶体途径的激活,导致拓扑-I 的降解(CPT 诱导的顶部o-I 下调)。第二个涉及与拓扑 I 的 SUMO 缀合。讨论了这些修复拓扑 I 介导的 DNA 损伤的新机制在确定肿瘤细胞 CPT 敏感性/耐药性方面的潜在作用。

Ann N Y Acad Sci。 2000; 922:1-10。

药理学系,UMDNJ-罗伯特伍德约翰逊医学院,675 Hoes Lane,Piscataway,NJ 08854,美国。

Liu LF,Desai SD,Li TK,Mao Y,Sun M,Sim SP.lliu@umdnj.edu

拓扑异构酶I抑制剂在多发性骨髓瘤中的应用。

多发性骨髓瘤的标准治疗是全身化疗。尽管治疗骨髓瘤的药物已经开发了 30 年,但还没有明显优于马法兰和泼尼松的新药方案。此外,骨髓瘤新药的 II 期研究也令人失望,反应率低,且生存期没有延长。拓扑异构酶 I (topo I) 抑制剂是一类新型抗癌药物,对人类恶性肿瘤具有广泛的活性。近期评价拓扑异构酶 I 抑制剂托泊替康在晚期骨髓瘤中表现出活性,表明这些药物在治疗这种疾病中可能发挥作用。建议进一步评估拓扑异构酶I抑制剂的耐药机制、拓扑替康联合治疗的研究以及其他拓扑异构酶I毒物在多发性骨髓瘤中的评价。

Semin Hematol。 1998年7月; 35(3 Suppl 4): 32-8。

血液肿瘤科和 Arthur G. James 癌症医院及研究所,俄亥俄州立大学,哥伦布 43210-1240,美国。

< p>Kraut EH、Ju R、Muller M.拓扑异构酶 I 抑制剂:回顾和更新。

本综述总结了临床开发中的拓扑异构酶 I (topo I) 抑制剂的临床前和临床数据。迄今为止,所有经过临床评估的拓扑异构酶I抑制剂都是喜树碱的类似物,喜树碱是中国树喜树的提取物。喜树碱的治疗发展最初受到限制由于其溶解度差和不可预测的毒性。最近,许多水溶性喜树碱类似物经过了广泛的评估并显示出显着的临床活性。这些药物包括伊立替康 (CPT-II)、拓扑替康和 9-氨基喜树碱 (9-AC)。还回顾了其他喜树碱类似物(GG-211 和 DX-8951f)、口服制剂以及非喜树碱拓扑异构酶 I 抑制剂的初步数据。拓扑异构酶 I 抑制剂已表现出广泛的抗肿瘤活性,这很可能是由于其独特的作用机制以及与现有抗肿瘤化合物缺乏临床交叉耐药性。未来五年的挑战是找到将拓扑 I 抑制剂整合到多药和多模式疗法中的方法,以实现最佳的抗肿瘤效果,同时保持这些疗法的副作用可控。

Ann Oncol。 1997年9月; 8(9): 837-55.

大学肿瘤内科美国圣安东尼奥德克萨斯健康科学中心。

Rothenberg ML。

催化抑制剂拯救 DNA 拓扑异构酶 II:提高依托泊苷抗肿瘤选择性的新策略。

核酶DNA 拓扑异构酶 II (topo II) 是依托泊苷等重要抗肿瘤药物的靶标。最近的工作将拓扑 II 靶向药物分为拓扑 II 毒药和拓扑 II 催化抑制剂,前者通过稳定酶-DNA 可裂解复合物而发挥作用,从而导致 DNA 断裂,后者在酶催化循环中的两条 DNA 链都完整且不存在​​的阶段发挥作用。因此,不会造成 DNA 断裂。因此,已知催化抑制剂可以消除由拓扑II毒物引起的DNA损伤和细胞毒性。在这篇评论中,我们重点讨论了通过用催化抑制剂保护正常组织来实现拓扑 II 毒物依托泊苷高剂量治疗的可能性,类似于高剂量甲氨蝶呤治疗中的亚叶酸救援。因此,我们最近证明,(+)-1,2-双(3,5-二氧代哌嗪基-1-基)丙烷 (ICRF-187) 可使小鼠体内依托泊苷的剂量增加 3 至 4 倍。描述了两种高剂量依托泊苷模型,即在细胞外 pH 为酸性的肿瘤中使用弱碱性氯喹,以及通过双二氧哌嗪 ICRF-187 保护正常组织来靶向 CNS 肿瘤。总之,高超致死剂量的拓扑II毒物与催化抑制剂保护相结合形成了提高依托泊苷和其他拓扑II毒物抗肿瘤选择性的新策略。这种方法可用于克服耐药性和药物渗透问题。

Biochem Pharmacol。 1997年10月1日; 54(7): 755-9。

丹麦哥本哈根芬森中心实验医学肿瘤学实验室。

Jensen PB, Sehested M.

蒽环类药物靶向:细胞质与细胞核——岔路口。

蒽环类抗生素阿霉素(阿霉素;DOX)和柔红霉素n (DNR) 仍然是治疗各种实体瘤和造血肿瘤的一线化疗的重要组成部分。然而,DOX 和 DNR 的总体功效受到严重的剂量限制毒性(包括心脏毒性)和多种细胞耐药机制的选择的阻碍。这些限制使得有必要开发更新的蒽环类药物,其结构和功能修饰可以规避这些障碍。在这篇综述中,我们将介绍蒽环类药物设计的最新策略并评估其潜在的治疗优点。目前的蒽环类药物设计已转向针对细胞质或核位点。核靶点已扩大到不仅包括通过三元复合物稳定和催化抑制来抑制拓扑异构酶 II (topo II),还包括拓扑异构酶 I (topo I) 抑制和转录抑制。相反,细胞质靶向侧重于蒽环类药物与前体的结合蛋白激酶 C (PKC) 调节结构域以及随后的活性调节。

药物抵抗更新。 2001年6月; 4(3): 169-77。

田纳西大学健康科学中心药理学系,孟菲斯 38163,美国。

Lothstein L、Israel M、Sweatman TW.llothstein @utmem.edu

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发布于 : 2024-12-25 阅读()